A cegueira devido à degeneração macular seca relacionada à idade (DMRI) priva mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo de serem capazes de fazer as tarefas mais como dirigir ou brincar com seus netos. Atualmente, não há tratamento aprovado para DMRI.
Um grupo de medicamentos usados para tratar o HIV que bloqueia a síntese de DNA no citoplasma pode ser reaproveitado para tratar uma forma avançada de DMRI, chamada atrofia geográfica (GA). Pelo menos é o que sugere um novo estudo. As descobertas foram publicadas na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , em um artigo intitulado, “Síntese citoplasmática de DNA complementar de Alu endógeno via transcrição reversa e implicações na degeneração macular relacionada à idade .”
“ Uma análise de quase 35 milhões de pessoas em várias localidades nos Estados Unidos ao longo de 20 anos descobriu que os medicamentos anti-HIV aprovados pela FDA que bloqueiam a formação do DNA citoplasmático protegem contra a degeneração macular seca em ~ 40%”, disse Jayakrishna Ambati, MD professor de oftalmologia, diretor fundador do Center for Advanced Vision Science da University of Virginia e autor sênior do estudo.
Os elementos Alu constituem mais de 10% do genoma humano e se propagam por um processo denominado “retrotransposição”, que envolve a inserção no DNA genômico. Isso é extremamente raro, ocorrendo em linhas germinativas a uma taxa de cerca de 1 nova inserção de Alu a cada 20 nascimentos humanos, e é muito mais raro em outras células.
“Em contraste, quando o DNA Alu é transcrito em RNA Alu, ele pode então ser transcrito reversamente em cDNA Alu no citoplasma, como descrevemos. Isso pode acontecer se houver RNA Alu suficiente no citoplasma ”, disse Ambati. Normalmente, uma enzima chamada DICER1 mantém a abundância de Alu RNA sob controle. “Mas isso é prejudicado na degeneração macular. Portanto, o RNA Alu se acumula no epitélio pigmentado da retina e se torna convertido em cDNA Alu para causar degeneração. ”
Uma enzima chamada L1 faz a transcrição reversa do RNA Alu em DNA complementar Alu (cDNA) no núcleo. O estudo atual relata que Alu também é transcrito reversamente no citoplasma, independente da retrotransposição. Isso ocorre por auto-priming e é a primeira evidência da síntese de DNA humano ocorrendo no compartimento citoplasmático da célula.
Foi relatado que os inibidores da transcriptase reversa dos nucleosídeos (NRTIs) são benéficos na prevenção da síntese de DNA citoplasmático. “O problema com os NRTIs, porém, é que eles são um pouco tóxicos”, disse Paul Ashton, PhD, presidente e CEO da Inflammasome Therapeutics, uma empresa fundada por Ashton e Ambati, para desenvolver terapias para doenças degenerativas prevalentes.
“Os NRTIs são tóxicos porque são fosforilados na forma ativa, o que também bagunça o DNA mitocondrial. Ao prevenir a fosforilação, você pode fazer um derivado que não tem nenhuma atividade contra o HIV, mas mantém a mesma atividade antiinflamatória. Esses são os compostos chamados Kamuvudines que estamos tentando desenvolver agora ”, disse Ashton.
“É importante ressaltar que o estudo indica o tipo de resposta que podemos esperar de Kamuvudines e diminui o risco de nosso programa clínico planejado. Sabemos que os Kamuvudines e os NRTIs têm o mesmo efeito na ativação dos inflamassomas. Sabemos que ambos são altamente eficazes em modelos animais de DMRI; e agora sabemos que os NRTIs podem prevenir a DMRI em humanos. Esperamos demonstrar, à medida que nos mudamos para a clínica este ano, que os Kamuvudines trabalham nas pessoas ”, disse Ashton.
Texto originalmente publicado em genengnews e adaptado pela equipe do blog Educadores.
